สำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษาประจวบคีรีขันธ์ จัดตั้งขึ้นตามประกาศกระทรวงศึกษาธิการ เรื่อง การกำหนดและแก้ไขเปลี่ยนแปลงเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา ณ วันที่ 28 มกราคม พ.ศ. 2564 ได้กำหนดเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา และที่ตั้งของสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษา เพื่อบริหารและจัดการศึกษาขั้นพื้นฐานระดับมัธยมศึกษา จำนวน 62 เขต โดยสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษาประจวบคีรีขันธ์ประกอบด้วยท้องที่จังหวัดประจวบคีรีขันธ์ ให้สำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษาประจวบคีรีขันธ์ ตั้งอยู่ที่อำเภอเมืองประจวบคีรีขันธ์